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水包油型乳膏基质(一)
3种乳化法对水包油型乳膏基质质量的影响
３种乳化法对水包油型乳膏基质质量的影响
【摘要】 目的 探讨O/W型乳膏基质的乳化剂添加方法对其质量的影响。方法 用3种乳化方法制备乳膏基质，对稳定性和释放性进行评价。结果 后加乳化剂法所制得的乳膏质量最好。结论 后加乳化剂法是一种值得推广的乳膏的乳化方法。
【关键词】O/W型乳膏基质；油水分相法；混合加热法；后加乳化剂法
乳膏剂是皮肤科应用较为广泛的一种剂型，一般由油相、水相及乳化剂组成。乳化方法对其稳定性有很大的影响，目前国内报道[1-2]的乳化方法有3种，即油水分相法，混合加热法和后加乳化剂法。本文选择O/W型乳膏基质用这3种乳化方法分别制备，并对其质量进行了比较试验。
1 仪器与试药
JJ-1型精密增力电动搅拌器(常州国华电器有限公司)；TGL-16C高速台式离心机(上海安亭科学仪器厂)；GNP-9080型隔水式恒温培养箱(上海精宏实验设备有限公司)；XSP-4C生物显微镜(上海光学仪器五厂)；BS-200 s电子天平
(北京塞多利斯有限公司)；白凡士林、吐温、硬脂酸为药用规格；其他试剂均为分析纯。
2 实验方法
2．1 处方组成 十八醇50 g，硬脂酸100 g，白凡士林50 g，液体石蜡50 g，十二烷基硫酸钠2．5 g，吐温20 g，甘油50 g，三乙醇胺5 g，蒸馏水加至1 000 g。
2．2 配制方法
2．2．1 油水分相法(A法) 将油、水相各成分(包括乳化剂和生成新生皂的碱)分别加热至约85℃，在搅拌下两相混合，继续80~100 r/min的速度按同一方向搅拌至冷凝即得。
2．2．2 混合加热法(B法) 将所有原料共置于同一容器内搅拌下加热至约85℃，以80~100 r/min的速度按同一方向搅拌至冷凝即得。
2．2．3 后加乳化剂法(C法) 除乳化剂(包括新生皂中的碱)外的原料共置于同一容器内加热至约85℃，搅拌下加入乳化剂，以80~100 r/min的速度按同一方向搅拌至冷凝即得。
2．3 显微镜观察 取各份基质涂片，在放大100倍的显微镜下观察乳滴颗粒大小及分布。
2．4 稳定性考察
2．4．1 耐热、耐寒试验 取各份基质20 g盛于软膏盒内，分别置于55℃恒温培养箱中6 h和-15℃的低温冰箱中24 h，取出后待恢复至室温，取各份基质涂片，在放大100倍的显微镜下观察。
2．4．2 离心试验 取各份基质5 g盛于离心管内，在每分钟不同转速下离心15 min，观察分层情况。
2．5 释放度试验 取各份基质16 g，分别加入过100目筛的尿素细粉4 g，
水包油型乳膏基质(二)
软膏剂的制备.doc实验报告
软膏剂的制备
唐明星 蔡姣
（西南大学药学院 重庆 北碚 400716）
【摘要】 实验目的：掌握不同类型软膏基质的制备方法，根据药物和基质的性质，了解药物的加入方法。方法：采用研和法和熔和法制备油脂性基质、水溶性基质以及油包水型和水包油型两种类型的乳膏基质。结果：制备出四种基质的水杨酸软膏。水溶性基质的水杨酸软膏为略带粉红色透明膏状物质，涂于皮肤上光滑无油腻感；油脂性基质的水杨酸软膏为淡黄色膏状物质，涂于皮肤上光滑但油腻感很强；O/W乳剂型基质的水杨酸软膏为白色膏状半固体物质，涂于皮肤上光滑油腻感小，易涂布均匀；W/O乳剂型基质的水杨酸软膏为白色均匀细腻的膏状物质，涂于皮肤上光滑，油腻性较小，但比O/W乳剂型基质的水杨酸软膏油腻性大。
【关键词】 基质 制备 水杨酸软膏
软膏剂系指药材提取物、药材细粉与适宜基质均匀混合制成的半固体外用制剂。在软膏剂中，基质占软膏的绝大部分。基质不仅是软膏的赋形剂，同时也是药物载体，对软膏剂的质量、药物的释放以及药物的吸收都有重要影响。常用的基质分为油脂性、水溶性和乳剂型基质，其中用乳剂型基质制成的软膏又成为乳膏剂，按基质的不同可分为水包油型乳膏剂与油包水型乳膏剂。
水溶性基质：是由天然或合成的水溶性高分子材料溶解于水中而制成的半固体软膏基质。易溶于水，无油腻性，能与水性物质或渗出液混合，易洗除，药物释放较快。可用于湿润的或糜烂的创面，也可用于腔道黏膜或防油保护性软膏。 油脂性基质：包括动植物油脂、烃类、类脂及硅酮类等疏水物质。润滑，无刺激性；涂于皮肤上能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对表皮增厚、角化、皲裂有软化保护作用；能与较多药物配伍，不易长菌。缺点是油腻性大，不易洗除；吸收性差，与分泌物不易混合，不适用于有多量渗出液的皮损；药物释放性能差；往往影响皮肤的正常生理。主要用于对水不稳定药物的基质，加入表面活性剂可增加吸水性，常用作乳膏基质中的油相。
乳膏基质：与乳剂相似，乳膏基质由水相、油相和乳化剂组成，有水包油型和油包水型之分。稠度适宜，容易涂布，不妨碍皮肤分泌物的分泌和水分的蒸发，对皮肤的正常功能影响较小。因含表面活性剂而较易洗除，并有利于药物与皮肤的接触。可用于亚急性、慢性、无渗出的皮肤破损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱及化脓性创面。[1]
水杨酸软膏为皮肤科用药，应用广泛，用于银屑病、皮肤浅部真菌病、脂溢性皮炎、痤疮、鸡眼、疣和胼胝等的治疗。浓度不同药理作用各异。1~3%
浓度具有角质促成作用，可使皮肤角质层恢复正常，同时有止痒作用；5~10%具有角质溶解作用，通过溶解细胞间粘结物而减少角质层细胞间粘附，或通过降低角质层的pH值而提高水合作用和软化作用导致角质松解而脱屑。≤0.3%水杨酸对革兰阳性和革兰阴性细菌及致病性酵母菌即有抑菌作用，水杨酸的抗真菌作用由抑制真菌生长及去除角质层两方面产生。此外，浓度≥ 0.1%还有光保护作用。不良反应：可引起接触性皮炎。大面积使用吸收后可出现水杨酸全身中毒症状，如头晕、神志模糊、呼吸急促、持续性耳鸣、剧烈或持续头痛。
1.实验部分
1.1仪器与试药
1.1.1仪器
马头牌JYT-1架盘药物天平（上海医用激光仪器厂）；FA2104A电子天平（上海精天电子仪器有限公司）；HH-W600数显三用恒温水箱（江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司）
1.1.2试药
水杨酸；白凡士林（山东利尔康消毒科技有限公司红酚公司新乡市恒丰生物科技有限公司）；羟苯乙脂（成都市科龙化工试剂厂 分析纯）；羧甲基纤维素钠（成都市科龙化工试剂厂 实验试剂）；丙三醇（成都市科龙化工试剂厂 分析纯）；十八醇；十二烷基硫酸钠；単硬脂酸甘油酯（成都市克隆化工厂 分析纯）；司盘40（批号20040820 化学纯）；液体石蜡（成都市克隆化工厂）
1.2方法 （1）水溶性基质的水杨酸软膏制备
处方：水杨酸 0.5g
羟甲基纤维素钠 0.6g
甘油 1.0g
羟苯乙酯 0.05g
纯化水 8.4ml
制法：称取羧甲基纤维素钠0.506g置于研钵中，加入甘油研匀，然后边研边加
入羟苯乙酯的乙醇溶液，待溶胀后研匀，即得水溶性基质。
取水杨酸置于软膏板上或研钵中，分次加入制得的水溶性基质研匀，制成
10g。
（2）油脂性基质的水杨酸软膏制备
处方: 水杨酸 0.5g
液体石蜡 2.0g
凡士林 7.5 g
制法：取水杨酸置于研钵中，加入液体石蜡，研成糊状，分次加入凡士林混合研匀即得。
（3）O/W乳剂型基质的水杨酸软膏制备【水包油型乳膏基质】
处方：凡士林 1.2g
十八醇 0.8g
单硬脂酸甘油酯 0.2g
十二烷基硫酸钠 0.1g
甘油 0.7g
羟苯乙酯 0.02g
纯化水加至 10g
制法：取凡士林1.2g、十八醇0.795g和单硬脂酸甘油酯0.107g置于烧杯中，
水浴加热至70~80℃使其熔化；将十二烷基硫酸钠0.109g、甘油0.7g、羟苯乙酯0.020g和7.0ml的蒸馏水置另一烧杯中加热至70~80℃使其溶解，在同温度下将水相以细流加到油相中，边加边搅拌至冷凝，即得O/W乳剂型基质。
取水杨酸置于软膏板上或研钵中，分次加入制得的O/W乳剂型基质研匀，制成10g。【水包油型乳膏基质】
(4) W/O乳剂型基质的水杨酸软膏制备
处方：单硬脂酸甘油酯 1.0g
石蜡 1.0g
凡士林 0.5g
液体石蜡 5.0g
司盘40 0.05g
乳化剂-OP 0.05g
羟苯乙酯 0.01g
纯化水 2.5ml
制法：取石蜡1.0g、单硬脂酸甘油酯0.996g置蒸发皿中，于水浴上加热熔化，
再加入凡士林0.5g、液体石蜡5.0g、0.052g的司盘40，至完全熔化后并保持80℃，将同温的乳化剂-OP0.054g、羟苯乙酯0.018g、2.5ml水细流加入上述油相，边加边搅拌至冷凝，至成乳白色半固体状凝固即得W/O乳剂型基质。
取水杨酸置于软膏板上或研钵中，分次加入制得的W/O乳剂型基质研匀，制成10g。【水包油型乳膏基质】
2.结果和讨论
2.1结果：
（1）水溶性基质的水杨酸软膏:略带粉红色透明状膏状物质，涂于手上，易分散，光滑无油腻感，易洗除。
（2）油脂性基质的水杨酸软膏：淡黄色膏状物质，涂于皮肤上光滑，但形成油膜，油腻感大，不易洗除，吸收性差。
（3）O/W乳剂型基质的水杨酸软膏：白色的膏状半固体物质，质软，光滑，容易涂于皮肤上，油腻性小，较易洗除。
（4）W/O乳剂型基质的水杨酸软膏：白色均匀细腻的膏体，光滑，有光泽，手感滋润，容易涂布于皮肤上，油腻感较O/W乳剂型基质的水杨酸软膏大，较难洗除。
2.2讨论：
（1）采用乳化法制备O/W或W/O型乳剂基质时，油相和水相应分别水浴加热并保持温度70~80℃，然后将水相缓缓加入油相中，边加边不断顺向搅拌。为了得到合格的乳剂基质，搅拌必须沿一个方向进行。
（2）用CMC-Na等高分子物质制备溶液时，可先撒在水面上，放置数小时，切忌搅动，使慢慢吸水充分膨胀后，再加热即溶解。否则因搅动而成团，使水分子难以进入而导致很难溶解制得溶液。若先用甘油研磨而分散开后，再加水时则不结成团块，会很快溶解。
（3）乳剂基质的类型决定于乳化剂的类型、水相与油相的比例等因素，即便乳化剂为O/W型，但处方中水相的量比油相量少是，则往往难以得到稳定的O/W型乳剂，会因转向而生成W/O型乳剂基质或破乳。
（4）混合基质熔化时应将熔点高的先熔化，然后加入熔点低的熔化。
（5）水相与油相两者混合的温度一般应控制在80℃左右，且二者温度应基本相等，通常水相温度略高于油相温度，这样当水相加入油相时，油相不会在两相交界凝固，有利于两相的混合。
（6）乳化法中两相混合的搅拌速度不宜过慢或过快，以免乳化不完全或因混入大量空气使成品失去细腻和光泽并易变质。
参考文献：
[1]张志荣，张强，潘卫三.药剂学.1版.北京：高等教育出版社，2007：290
水包油型乳膏基质(三)
中药单体对乳膏物理稳定性的影响机制探讨
[摘要]该文分别以结构母核相近的黄酮类及生物碱类中药单体为乳膏所载药物，以稳定的山梨醇酐单硬脂酸酯（司盘60）-聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80）乳化体系为乳膏基质，采用近红外稳定性分析技术定量表征乳膏的物理稳定性，基于乳膏凝胶网状结构理论、溶度参数理论、双电层理论、界面膜理论，探寻中药单体对乳膏物理稳定性的影响机制。结果表明，延胡索乙素、苦参碱、柚皮素、氧化苦参碱中药单体与乳膏基质辅料具有接近的溶度参数，其制备的乳膏具有较高的Zeta电位值，较强的物理稳定性，且与基质乳膏具有较为接近的微观结构信息；而黄芩苷、小檗碱、黄藤素、黄芩素中药单体与乳膏基质辅料的溶度参数差异较大，其制备的乳膏具有较低的Zeta电位值，较差的物理稳定性，且与基质乳膏的微观结构信息差异较大。 [关键词]影响机制；物理稳定性；乳化；凝胶网络结构；溶度参数；Zeta电位值
乳膏属于热力学不稳定的多相复杂结构体系，其物理稳定性受多重机制的影响，目前国内外对乳膏物理稳定性机制的解释主要存在以下几种理论：①乳化理论，在O/W乳膏中表面活性剂聚集在油水界面上形成界面膜并降低油水界面张力，防止油滴的聚并[1]，故中药单体与表面活性剂的相互作用将直接影响表面活性剂的乳化能力，进而影响乳膏的物理稳定性；②凝胶网状结构理论，大量研究认为表面活性剂参与界面膜和乳膏连续相的形成[2]，Barry[3]和Eccleston[4]认为乳膏连续相主要由亲水凝胶相和亲脂凝胶相组成，亲脂凝胶相和亲水凝胶相共同构成了乳膏的“凝胶网状结构”，乳膏中的油滴分散在这种凝胶网状结构中，从而避免了聚并和絮凝的发生，维持乳膏的稳定性[5]，故表征乳膏凝胶网状结构的流变参数，水分分布结果及偏光显微结果均与乳膏物理稳定性存在一定关联；③双电层理论，存在于油滴表面的表面活性剂由于电离作用、吸附作用或是与分散介质介电常数的差异，均易导致油滴周围具有双电层结构，使得分散相油滴相互靠近时因双电层产生的排斥作用而不容易发生聚集，维持乳膏的稳定，故中药单体对乳膏双电层的破坏亦是影响乳膏物理稳定性的原因之一[6]；④溶度参数理论，溶度参数可用于定量表征2组分或2系统间的亲和性与互溶性，它是相似相溶原理的定量表达，即具有相近溶度参数的2组分具有较好的互溶性[7-8]。故药物与乳膏基质辅料间的相容性差，容易导致“两相分离”现象，影响乳膏制剂的物理稳定性。
本研究分别根据以上乳膏稳定性理论，探寻中药单体对乳膏物理稳定性的影响机制。
1 材料
FA25高剪切分散乳化机（上海弗鲁克流体机械制造有限公司）；GL-16离心机（上海安亭科学仪器厂）； Physical MCR101流变仪（奥地利Anton Paar公司）； Turbiscan Lab 专家型近红外稳定性分析仪，RHELOLASERLAB光学微流变仪（法国Formulaction公司）；OLYMPUS CX41偏光显微镜（日本OLYMPUS公司）；TG/DTA 6300型热重差热综合热分析仪（日本精工株式会社）；Malvern纳米粒度仪（英国马尔文公司）；DDS-307A型电导率仪（上海精密科学仪器有限公司）。
肉豆蔻酸异丙酯（IPM），山梨醇酐单硬脂酸酯（司盘60），聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温80）（国药集团化学试剂有限公司）；十六醇，十八醇（西陇化工股份有限公司）；双蒸水（自制）；小檗碱（陕西森弗生物技术有限公司）；黄芩苷，柚皮素（南京泽朗医药科技有限公司）；苦参碱（陕西永健制药有限公司）；氧化苦参碱，延胡索乙素，黄芩素，黄藤素（西安嘉定生物科技有限公司）；防腐剂：Glydant Plus Liquid（GPL）（瑞士Lonza集团）。
2 方法与结果
2.1 供试乳膏载药量的确定与制备
2.1.1 乳膏的制备
油相：司盘60 2 g，十六醇6.4 g，十八醇9.6 g，IPM 10 g；水相：吐温80 2 g，GPL 0.2 g，双蒸水70 mL，载药乳膏是在乳膏基质处方的基础上分别载入不同量的中药单体于油相中。将水相、油相分别加热到（80±2）℃，将水相缓慢倒入油相中，10 000 r・min-1高速剪切乳化1 min，迅速放入夹套水中，边搅拌边冷却直至室温，灌装于玻璃乳膏盒中，即得。将乳膏于25 ℃，75%湿度（RH）放置1 d后表征乳膏微观结构及物理稳定性。
2.1.2 乳膏载药量的确定
中药乳膏的物理稳定性问题，需在特定的载药量下进行探讨，几乎可做这么一猜想：任何中药提取物只要其载药量无限小，都可与稳定的乳膏基质处方制备稳定的中药乳膏，同理，任何中药提取物，当其载药量无限大时，其所得的中药乳膏必将会不稳定。中药乳膏的物理稳定性反映在乳膏基质对中药提取物载药量的耐受性上，即乳膏基质所能承受的载药量越大，则认为药物与乳膏基质的相容性越好，越容易制备稳定的药物乳膏，本研究为能很好的区分同一乳膏基质对不同中药单体的相容性差别，以乳膏离心稳定性（12 000 r・min-1，15 min）为评价指标，采用载药量逐步递增法初步确定各中药单体在乳膏基质中的最大载药量，见表1。
以上中药单体按其在乳膏基质中的最大载药情况，大概可分为2组，即≤0.4%的组和接近4.0%的组。本研究为考察各药物乳膏在其最大载药量情况下的稳定性情况，将黄芩苷、小檗碱、黄芩素、氧化苦参碱、黄藤素在乳膏基质中载药量确定为0.4%，柚皮素、苦参碱、延胡索乙素确定为4.0%，按上法制备各药物乳膏。
2.2 近红外物理稳定性定量表征
近红外稳定性分析技术是利用光散射和光透射原理，测量乳膏分散相粒径及分散相浓度随时间的变化大小及变化速率，通过稳定性动力学参数（stability kinetics index，SKI）定量表征乳膏的物理稳定性[9]，即SKI越大，乳膏物理稳定性越差[10]。乳膏储存温度、测量温度均为40 ℃，测试时间15 d，乳膏近红外稳定性结果见图1，2。在低载药量药物乳膏中（图1），氧化苦参碱乳膏具有最低的SKI值，表明其具有最佳的物理稳定性。在高载药量药物乳膏中（图2），药物的加入明显使乳膏的SKI值增加，且各药物乳膏的SKI值大小顺序为柚皮素>苦参碱>延胡索乙素。 2.3 乳膏稳定性机制探讨
2.3.1 乳化理论
为使乳膏中油相均匀、稳定的分布在连续相中，需借助乳化剂的乳化能力，使其在油水界面形成乳化膜，以降低油水界面能。然而，中药单体与乳化剂的相互作用可能在一定程度上降低了乳化剂的乳化能力。本研究通过光学微流变测定中药单体对吐温80水溶液黏度的影响，以表征中药单体与吐温80的相互作用强度，吐温80水溶液的制备方法为：按照基质处方中的用量，称取2.000 0 g吐温80于70 mL双蒸水中，（80±2） ℃水浴加热30 min，常温冷却至25 ℃，即得；分别将0.1 g各种中药单体与2.000 0 g吐温80同时加入到70 mL双蒸水中，同法制得药物吐温80水溶液。将吐温80水溶液及药物吐温80水溶液装于40 mL样品管中，于RHEOLASERLAB光学微流变仪中测量其宏观黏度指数，测试时间30 min，测试温度25 ℃，结果见表2。药物的加入均在一定程度上降低了吐温80水溶液的黏度，其中延胡索乙素、苦参碱、柚皮素、氧化苦参碱降低的较少，而小檗碱、黄芩素、黄藤素、黄芩苷降低的较为明显。这与前期研究结果较吻合，即延胡索乙素、苦参碱、氧化苦参碱与基质乳膏的相容性较好，在乳膏基质中具有较高的载药量，推测药物与吐温80的相互作用可能是药物与基质乳膏相容性差的原因之一。
2.3.2 凝胶网状结构理论
乳膏的连续相结构（即凝胶网状结构）主要通过显微观察、水分分布及结构强度3个方面进行表征。
2.3.2.1 乳膏显微观察 所有的乳膏在偏光显微镜下均能观察到或多或少的各向异性的球形层状液晶结构，但相对于基质乳膏，药物的加入均在一定程度削弱了球形层状液晶结构的形成，见图3。其中黄芩苷、小檗碱、黄芩素、氧化苦参碱、黄藤素对球形层状液晶结构的削弱更为明显，光亮的球形层状液晶结构明显较少。而延胡索乙素、苦参碱、柚皮素乳膏中仍有较多的球形层状液晶结构，其中以延胡索乙素乳膏最多、最清晰，苦参碱乳膏次之。表明延胡索乙素、苦参碱、柚皮素相比于黄芩苷、小檗碱、黄芩素、黄藤素、氧化苦参碱具有与基质更好的相容性，这与各药物在乳膏基质中的最大载药量结果相一致，即乳膏基质对延胡索乙素、苦参碱、柚皮素具有更强的载药能力。推测药物可通过影响乳膏层状液晶结构的形成来影响乳膏物理稳定性。
2.3.2.2 乳膏水分分布 乳膏热重结果见表3。相对于基质乳膏，药物的加入使得乳膏中的自由水（20～50 ℃）及亲水凝胶相水（70～110 ℃）含量明显增加，而亲脂凝胶相水（50～70 ℃）含量明显降低，这与偏光显微镜观察结果一致，即药物的加入明显削弱了乳膏层状液晶结构的形成。在低载药量药物乳膏中，氧化苦参碱乳膏的水分分布与基质乳膏水分分布最为接近，而在高载药量药物乳膏中，苦参碱乳膏、延胡索乙素乳膏与基质乳膏最为接近。柚皮素乳膏相对于基质乳膏具有较高的自由水和亲水凝胶相水，较低的亲脂凝胶相水。以上结果表明，氧化苦参碱、苦参碱、延胡索乙素与基质具有较好的相容性。表现为与基质具有较为类似的水分分布，然而其他药物乳膏相对于基质，自由水及亲水凝胶相水明显升高。故药物通过影响乳膏亲脂凝胶相和亲水凝胶相的形成来影响乳膏的物理稳定性，而乳膏亲脂凝胶相和亲水凝胶相的变化又可通过乳膏各温度阶段水分分布结果得以反映。
2.3.2.3 屈服值 乳膏屈服值结果见表3。与基质乳膏比较，药物的加入明显降低了乳膏的屈服值，表明药物阻碍了乳膏凝胶网状结构的形成，降低了乳膏凝胶网状结构强度。然而在各药物乳膏中苦参碱及氧化苦参碱乳膏与基质乳膏的屈服值最为接近，表明二者均与乳膏基质具有较好的相容性。这或许是由于苦参碱及氧化苦参碱在水中具有较高的溶解度，对乳膏凝胶结构的形成影响较小所致。
2.3.2.4 黏弹性 乳膏黏弹性可通过机械流变仪
的固定频率震荡扫描得到，结果见表4。与基质乳膏相比，药物的加入均明显削弱了乳膏的黏弹性，表现为存储模量（G′）、损耗模量（G′′）、相等点（G′= G′′）、流动点（FP）、线性黏弹区域（LVE-S）的降低。且使黏性比弹性降低的更多，表现为损耗因子（损耗模量与弹性模量的比值，tanσ）的降低。在低载药量（0.4%的载药量）乳膏中，黄酮类药物（黄芩苷、黄芩素）乳膏的黏弹特性均低于生物碱类药物（小檗碱、氧化苦参碱）乳膏。表现为黄芩苷及黄芩素乳膏具有较低的G′，G′′，FP，G′= G′′，LVE-S及弹性因子，小檗碱及氧化苦参碱乳膏反之。然而在高载药量药物乳膏中，各乳膏的黏弹性大小顺序为基质乳膏>延胡索乙素乳膏>苦参碱乳膏>柚皮素乳膏，这一结果与表1中各药物在基质中的载药能力大小顺序相一致。这或许可以推测，药物对乳膏黏弹性降低的越多，基质对药物的载药能力越差。
2.3.3 双电层理论
O/W乳膏作为一种常见的油水分散体系，其物理稳定性还受双电层电位的影响，2005年版《中国药典》二部[11]附录IX E粒度与粒度分布法中描述“只有当分散体系中的双电层电位（Zeta电位）处于一定范围内，体系才处于稳定状态”，即分散粒子越小，Zeta电位绝对值越高，体系越稳定[12]。反之，Zeta电位绝对值越低，使得吸引力大于排斥力，分散相粒子被破坏而发生聚结或絮凝。利用Malvern纳米粒度仪的Zeta电位测量模块测量药物乳膏的 Zeta电位，探寻药物对乳膏内油滴表面电荷分布的影响，进而分析药物乳膏物理稳定性规律，结果见表5。氧化苦参碱、柚皮素、苦参碱、延胡索乙素制备的乳膏具有较高的Zeta电位值，即乳膏内的油滴间具有较高的静电排斥作用，使得油滴之间不容易发生聚集、絮凝等不稳定现象。相反，黄芩苷、黄芩素、小檗碱、黄腾素制备的乳膏具有较低的Zeta电位值，使得油滴之间的静电排斥作用较小，油滴易发生聚集、絮凝等现象，严重影响乳膏的物理稳定性。故推测中药单体对乳膏双电层的破坏是影响乳膏物理稳定性的关键原因之一。 2.3.4 溶度参数理论
利用溶度参数理论研究中药单体与乳膏基质辅料的相容性，溶度参数可定量表征物质的内聚性质，其物理意义为单位体积物质内聚能的平方根。它以“相似相溶”原理[13]为依据，即有相似溶度参数的2种物质互溶性较好。故2种物质溶度参数的差值（Δδ）可作为衡量2种材料相容性好坏的指标。
Hansen[14]在1967年提出物质内聚能应为色散力、极性力和氢键力三者作用力的贡献之和，从而建立了Hansen三维溶度参数（Hansen solubility parameters，HSP），其中δd ，δp，δh分别是与色散力、极性力、氢键力相应的溶度参数。本文采用ChemSW Molecular Modeling ProTM软件估算各组分色散力、极性力、氢键力相应的溶度参数，并根据公式计算各组分的溶度参数，基质辅料混合物的溶度参数根据公式δm=δ1×V1+δ2×V2+…δn×Vn计算，其中δm为混合物的溶度参数，V1， V2，Vn为混合物中各组分的体积分数。考虑到乳膏基质中水的含量较高，且水的溶度参数与其他基质辅料差异较大，若将水参与到乳膏基质辅料混合物溶度参数的计算将会掩盖其他基质辅料对混合物溶度参数的贡献，故在基质辅料混合物溶度参数的计算时不考虑水的影响，各物料及其混合物的溶度参数结果见表6。
氧化苦参碱、延胡索乙素、苦参碱与基质辅料混合物具有较好的相容性，表现出较低的Δδ值，分别为2.48，4.73，2.77；此外黄酮类化合物（黄芩苷、黄芩素、柚皮素Δδ值分别为11.85，10.13，10.88）相比于生物碱化合物（小檗碱、黄藤素Δδ值分别为6.92，4.75）与基质具有更差的相容性。当与药物乳膏微观结构及近红外稳定性结果相关联时不难发现，中药单体的溶度参数与基质辅料混合物越接近，其制备的药物乳膏与基质乳膏具有较为接近的微观结构信息，较强的物理稳定性。
3 结论
中药乳膏的物理稳定性受多方面因素的影响，本文主要从乳化理论、凝胶网状结构理论、双电层理论和溶度参数理论4个方面研究中药单体对乳膏物理稳定性的影响机制。
乳化理论研究表明：中药单体降低了吐温80水溶液的黏度，推测中药单体与吐温80发生一定的相互作用，这或许降低了吐温80的乳化性能，从而使得乳膏物理稳定性降低；凝胶网状结构理论研究表明：相对于基质乳膏，中药单体的加入使得乳膏自由水增多、亲脂凝胶相水降低，层状液晶结构形成受阻，乳膏凝胶结构强度削弱，且这些凝胶结构信息与乳膏基质差异越大，乳膏物理稳定性越差；从溶度参数角度考虑发现，中药单体具有与乳膏基质辅料越接近的溶度参数，则中药单体与乳膏基质的相容性越好，相应的药物乳膏物理稳定性越强；从胶体稳定性角度考虑，中药单体影响乳膏内油滴周围的界面电荷，当中药单体使得乳膏内油滴周围的界面电荷绝对值越大，则油滴之间的静电排斥作用力越强，油滴越不容易发生聚并，乳膏物理稳定性越强。
乳膏属于多相复杂的结构体系，故其物理稳定性受多方面因素的影响。应从多角度去考虑乳膏的物理稳定性问题，研究药物对乳膏物理稳定性影响的机制，这样有利于针对不同的药物选择不同的、稳定的乳膏基质，避免基质筛选过程的同质化现象及盲目性。
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Discussing of influence mechanism of Chinese herbal monomer on
physical stability of cream
YIN Hui-fu， NIE He-yun， WANG Sen， ZHU Wei-feng*， LI Rong-miao
（Key Laboratory of Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine，
Ministry of Education， Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China）
[Abstract] This study left flavonoids and alkaloids Chinese herbal monomer with common parent nucleus as cream base carriages drug respectively， cream base were prepared with stable span 60-tween 80 emulsification system. The near-infrared stability analysis technology was performed to quantitatively characterize the physical stability of cream. Base on the theory of gel network structure， theory of emulsification， theory of solubility parameter and theory of double layer， the influence mechanism of Chinese herbal monomer on physical stability of cream was discussed. The results showed that tetrahydropalmatine， matrine and naringenin had similar solubility parameter value with cream base material， creams prepared with those Chinese herbal monomer have higher Zeta potential value and stronger physical stability， and that those creams had similar microstructure information with cream base. However， a larger solubility parameter difference exists between baicalin， baicalein， berberine， palmatine and cream base material. Creams prepared with those Chinese herbal monomers had lower Zeta potential value and poorer physical stability， and that those creams had great different microstructure information with cream base.
[Key words] influence mechanism； physical stability； emulsification； gel network structure； solubility parameter； Zeta potential
doi：10.4268/cjcmm20141919
[责任编辑 马超一]
水包油型乳膏基质(四)
正交设计法筛选纳米二氧化钛霜的乳化剂
摘要：目的筛选纳米二氧化钛（TiO2）霜的乳化剂最佳用量。方法以TiO2霜的离心分层时间作为考察指标，运用正交设计法筛选TiO2霜的乳化剂用量。结果处方2（见实验）的性味以及耐寒耐热性最佳，都较其他处方稳定。结论以处方2制得的纳米TiO2霜基质性味，稳定性最佳，较为理想。 关键词：二氧化钛（TiO2），霜剂，基质；稳定性二氧化钛（TiO2）有锐钛矿、金红石、板钛矿等三种晶型，其中锐钛矿型TiO2生物活性最高，在接触光照下，可作为光催化剂，产生超氧离子以及自由基，进而起到很好的杀灭细菌作用。因此可用于化妆品，瓷砖油漆涂漆等领域[1-2]。本实验以纳米TiO2霜剂的分层时间作为考察指标，通过正交设计法筛选纳米TiO2霜剂的乳化剂最佳用量，具体报道如下：
1材料与方法
1.1仪器恒温水浴箱（常州澳华仪器有限公司产，HH-4型号），离心沉淀机（江苏金坛市中大仪器厂产，型号：80-2），磁力加热搅拌器（杭州仪表电机厂产，型号：78-1），电热恒温干燥箱（广州市康恒仪器有限公司产，型号：202-2）。
1.2原料与试药液状石蜡、硬脂酸、白凡士林、硬脂酸甘油酯、十二烷基碳酸钠、羟苯乙酯、甘油、吐温-80、羧甲基纤维素钠等均为药用或分析纯规格。纳米二氧化钛溶液由广东省生态环境与土壤研究所提供。
1.3处方筛选及制备处方组成 基本处方组成参照文献资料[3-5]，并在基础上，加以适当的修改得到处方为液状石蜡100g，硬脂酸60g，白凡士林80g，硬脂酸甘油酯65g，十二烷基硫酸钠15g，甘油110g，吐温-80 20g，羟苯乙酯1g，纯化水加至1000g。
1.4制备方法处方属O/W型乳膏基质，其制备方法都相同，把水相跟油相分别置于水浴75℃加热15min至溶解，并在不断搅拌情况下将油相缓慢加入水相中，边搅拌边加直至冷凝。
1.5因素水平表的选择对影响纳米TiO2霜剂稳定性的乳化剂硬脂酸甘油酯（A）、十二烷基硫酸钠（B）、甘油（C）、吐温-80（D） 四个因素进行考察，各因素选择的水平如表1。
稳定性考察[6]取制备的纳米二氧化钛霜剂15g，装入带刻度的离心管中，在转速为4000r/min情况下离心5min，取出观察一次，若分层就记录分层时间为5min，若没有分层就继续在转速为4000r/min情况下离心5min，取出再观察一次，若分层就记录分层时间为10min，若没有分层就继续离心，依次类推。
2正交实验结果
2.1 直观分析结果见表2。
2.2 方差分析结果见表3。
由表2直观分析与表3方差分析结果表明，纳米二氧化钛霜稳定性主要影响主次因素为十二烷基硫酸钠＞吐温-80＞甘油＞硬脂酸甘油酯，其中十二烷基硫酸钠的用量有显著性影响。由表2直观分析与表3方差分析结果可知，乳化剂最佳组成为A1B3C1D1，即硬脂酸甘油酯60g，十二烷基硫酸钠20g，甘油100g，吐温-80 15g。
3讨论
霜剂是较为常用的一种剂型，理想的霜基质应具备均匀、稳定等性质，涂布于皮肤易软化、不溶化、无刺激性。由于硬脂酸的油相使得乳剂润滑作用小，故加入液状石蜡调节其稠度。另外，单硬脂酸甘油脂是一种较弱的W/O型乳化剂，与较强的O/W型乳化剂合用时，制得的霜基质稳定、细腻、润滑、光亮。根据筛选的最佳乳化剂用量进行制备纳米二氧化钛霜，并进行离心稳定性检测，制备的纳米二氧化钛霜是稳定的。
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编辑/王敏
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